Een cleanroom wordt geclassificeerd op basis van het aantal en de grootte van deeltjes per kubieke meter lucht, vastgelegd in internationale normen zoals ISO 14644-1 en de GMP-richtlijnen van de Europese Farmacopee. Hoe minder deeltjes er in de lucht aanwezig zijn, hoe hoger de klasse en hoe strenger de eisen aan het ontwerp en de beheersing van de ruimte. Dit artikel beantwoordt de meest gestelde vragen over cleanroomclassificatie, van de geldende normen tot de bouwkundige factoren die de klasse bepalen.
Welke normen bepalen de cleanroomclassificatie?
De cleanroomclassificatie wordt primair bepaald door de internationale norm ISO 14644-1, aangevuld met de GMP-richtlijnen (Good Manufacturing Practice) voor farmaceutische en biotechnologische toepassingen. ISO 14644-1 definieert negen klassen op basis van deeltjesconcentraties in de lucht, terwijl GMP-richtlijnen aanvullende eisen stellen aan processen, materialen en personeel.
Naast ISO 14644-1 zijn ook de volgende normen en richtlijnen relevant voor cleanroomontwerp en -classificatie:
- ISO 14644-2: richtlijnen voor monitoring en herclassificatie van cleanrooms
- EU GMP Annex 1: specifieke eisen voor de productie van steriele geneesmiddelen
- ISO 14644-4: richtlijnen voor het ontwerp en de bouw van cleanrooms
- ISO 14644-5: eisen voor de operationele procedures binnen cleanrooms
Het is belangrijk te begrijpen dat deze normen elkaar aanvullen. ISO 14644-1 biedt het classificatiekader, terwijl sectorspecifieke richtlijnen zoals EU GMP Annex 1 aanvullende operationele en bouwkundige eisen stellen die verder gaan dan de basismeting van deeltjes.
Hoe worden deeltjesconcentraties gemeten in een cleanroom?
Deeltjesconcentraties in een cleanroom worden gemeten met een optische deeltjesteller, ook wel een particle counter genoemd. Dit apparaat zuigt lucht aan en telt het aantal deeltjes per kubieke meter, uitgesplitst naar deeltjesgrootte. De meetresultaten worden vergeleken met de grenswaarden van de gewenste ISO-klasse of GMP-grade.
De meting vindt plaats in drie operationele toestanden, elk met eigen grenswaarden:
- As-built: de cleanroom is opgeleverd, maar er zijn geen mensen of apparatuur aanwezig
- At-rest: de cleanroom is ingericht en de installaties zijn operationeel, maar er wordt niet geproduceerd
- In-operation: de cleanroom is volledig in gebruik met personeel en lopende processen
Het aantal meetpunten en de locatie ervan worden bepaald op basis van de vloeroppervlakte van de cleanroom, conform de richtlijnen in ISO 14644-1. Een grotere ruimte vereist meer meetpunten om een betrouwbaar beeld te geven van de luchtkwaliteit over het gehele oppervlak. De meetresultaten vormen de basis voor de officiële classificatie en worden vastgelegd in een classificatierapport.
Wat is het verschil tussen ISO-klassen en GMP-grades?
ISO-klassen en GMP-grades zijn twee verschillende classificatiesystemen die deels overlappen, maar niet identiek zijn. ISO 14644-1 hanteert klassen van ISO 1 (schoonst) tot ISO 9 (minst schoon), uitsluitend gebaseerd op deeltjesconcentraties. GMP-grades A tot D, zoals vastgelegd in EU GMP Annex 1, voegen daar microbiologische grenswaarden en operationele eisen aan toe.
De globale overeenkomst tussen de twee systemen ziet er als volgt uit:
- GMP Grade A komt overeen met ISO 4.8 (in rust en in gebruik)
- GMP Grade B komt overeen met ISO 5 (in rust) en ISO 7 (in gebruik)
- GMP Grade C komt overeen met ISO 7 (in rust) en ISO 8 (in gebruik)
- GMP Grade D komt overeen met ISO 8 (in rust)
Het wezenlijke verschil is dat GMP-grades ook microbiologische monitoring vereisen, zoals het meten van kolonievormende eenheden in de lucht en op oppervlakken. ISO-klassen meten uitsluitend niet-levende deeltjes. Voor farmaceutische productie zijn GMP-grades daardoor de leidende standaard, omdat zij een breder beeld geven van de hygiënische staat van de ruimte.
Welke cleanroomklasse is vereist voor farmaceutische productie?
Voor farmaceutische productie zijn de vereiste cleanroomklassen afhankelijk van het type product en de productiestap. De productie van steriele geneesmiddelen vereist de hoogste klassen: kritische handelingen vinden plaats in GMP Grade A (ISO 4.8), omgeven door een Grade B achtergrond. Minder kritische stappen mogen plaatsvinden in Grade C of D omgevingen.
Concrete voorbeelden van de vereiste klassen per productiestap:
- Grade A: aseptisch vullen, afsluiten van flacons, directe blootstelling van steriele producten
- Grade B: achtergrondklasse voor Grade A zones bij aseptische bereiding
- Grade C: bereiding van oplossingen die later worden gefilterd, minder kritische stappen bij aseptische productie
- Grade D: behandeling van grondstoffen en materialen, minder kritische ondersteunende activiteiten
Voor bereidingsapotheken gelden vergelijkbare eisen, afhankelijk van het type bereiding. Cytostatica en steriele bereidingen vereisen doorgaans een Grade A of B omgeving, terwijl niet-steriele bereidingen in een Grade D ruimte kunnen plaatsvinden.
Hoe vaak moet een cleanroom opnieuw worden geclassificeerd?
Volgens ISO 14644-2 moet een cleanroom minimaal elke twaalf maanden opnieuw worden geclassificeerd voor ISO-klassen 6 tot en met 9. Voor ISO-klassen 1 tot en met 5 geldt een maximale herclassificatiefrequentie van zes maanden. GMP-richtlijnen kunnen aanvullende of afwijkende eisen stellen aan de frequentie van herclassificatie.
Naast de periodieke herclassificatie zijn er situaties die een tussentijdse herclassificatie vereisen:
- Verbouwingen of aanpassingen aan het luchtbehandelingssysteem
- Vervanging of onderhoud van HEPA-filters
- Structurele wijzigingen in de indeling of het gebruik van de ruimte
- Afwijkingen in de routinematige monitoring die op een verslechtering wijzen
- Wijzigingen in het productieproces of de apparatuur
Herclassificatie is niet alleen een formele verplichting, maar ook een praktisch instrument om de betrouwbaarheid van de cleanroom te waarborgen. De resultaten worden vastgelegd en bewaard als onderdeel van het kwaliteitssysteem, wat essentieel is bij audits en inspecties door toezichthouders.
Welke bouwkundige factoren beïnvloeden de cleanroomclassificatie?
De bouwkundige uitvoering van een cleanroom heeft directe invloed op de haalbare en te handhaven classificatie. De keuze van materialen, de constructie van wanden, vloeren en plafonds, de luchtstroomverdeling en de afdichting van aansluitingen bepalen samen of een cleanroom de gewenste klasse kan bereiken en behouden.
De belangrijkste bouwkundige factoren zijn:
- Luchtstroom en ventilatie: het type luchtstroom (unidirectioneel of turbulent), het luchtverversingsvolume en de plaatsing van toevoer- en afzuigpunten bepalen de deeltjesconcentratie in de ruimte
- HEPA-filtratie: de kwaliteit en het percentage van het plafond dat met HEPA-filters is bedekt, is bepalend voor de haalbare klasse
- Materiaalkeuze: wanden, vloeren en plafonds moeten glad, niet-afschilferend en eenvoudig te reinigen zijn om deeltjesemissie te minimaliseren
- Afdichting: alle aansluitingen, doorvoeringen en naden moeten luchtdicht zijn afgewerkt om lekkage en deeltjesinfiltratie te voorkomen
- Drukopbouw: een positieve overdruk ten opzichte van aangrenzende ruimten voorkomt dat verontreinigde lucht de cleanroom binnenkomt
- Sluissystemen: goed ontworpen personeels- en materialensluizen voorkomen dat deeltjes worden meegebracht bij het betreden van de ruimte
Een goed doordacht cleanroomontwerp houdt al deze factoren in samenhang met elkaar in overweging. Een aanpassing aan één onderdeel, zoals het toevoegen van een doorvoer of het wijzigen van de indeling, kan de luchtstroom beïnvloeden en daarmee de classificatie onder druk zetten.
Hoe Ropasystems helpt bij cleanroomclassificatie en ontwerp
Bij Ropasystems begeleiden we organisaties in de farmacie, biotech en aanverwante sectoren bij het ontwerpen en realiseren van cleanrooms die voldoen aan de geldende classificatie-eisen. We vertalen de normen en richtlijnen naar concrete bouwkundige oplossingen, afgestemd op het specifieke gebruik en de vereiste klasse.
Wat we voor u kunnen betekenen:
- Inventarisatie van de vereiste cleanroomklasse op basis van uw productieproces en regelgeving
- Ontwerp van luchtstroom, filtratie en drukzones passend bij de gewenste ISO-klasse of GMP-grade
- Selectie en toepassing van materialen die voldoen aan de hygiëne- en reinigingseisen
- Realisatie van sluissystemen, doorvoeringen en aansluitingen conform de geldende normen
- Ondersteuning bij de classificatiemeting en documentatie voor audits en inspecties
Elk project begint met een nauwkeurige analyse van uw eisen en de omgeving waarin de cleanroom wordt gerealiseerd. Wilt u weten hoe wij uw cleanroomproject kunnen ondersteunen? Neem contact met ons op en we denken graag met u mee.